重磅报告 | 科睿唯安2019年度新药报告（四）

本篇将针对皮肤科用药、抗感染药物、肌肉骨骼与结缔组织疾病药物、免疫调节剂和免疫治疗药物与各位同仁分享，欲获取白皮书全文版，可以点击文末【阅读原文】

2019年1月，Almirall公司在美国上市了每日一次口服窄谱四环素衍生抗生素sarecycline hydrochloride（Seysara），适用于治疗9岁以上的中重度非结节性炎症性寻常性痤疮患者。Sarecycline对主要的皮肤/软组织感染病原体显示出抗菌活性，对痤疮杆菌（一种与痤疮皮损相关的革兰阳性厌氧菌）具有靶向活性[18]。与治疗寻常型痤疮的其他四环素类药物相同，该药还具有抗炎作用。与广谱四环素类药物相比，sarecycline对革兰阴性需氧杆菌和与内源性肠道微生物菌群相关的厌氧菌的作用较弱。这使其具有特异性抗菌谱，发生不良脱靶抗菌作用的几率更低，因此，与同类其他药物相比是一种更具前景的治疗选择。已证实该药比其他四环素类抗生素的耐药倾向低，且对四环素耐药的金黄色葡萄球菌以及红霉素和克林霉素耐药的痤疮杆菌菌株具有抗菌活性。Sarecycline由Paratek公司发现，并授权给艾尔建公司，后者艾尔建又将其美国医学皮肤病产品组合剥离给Almirall公司。

Galderma公司的trifarotene（Aklief）于去年在美国获批上市，用于9岁以上痤疮患者的局部治疗。Trifarotene是唯一一款可选择性靶向皮肤中最常见的维甲酸受体（RAR）-γ的外用维甲酸类药物，是20多年来FDA批准的用于治疗痤疮的首款新型维甲酸类药物。

IL-17家族有6个已知成员（IL-17A-F）；IL-17A是主要的辅助性T细胞17（Th17）效应细胞因子。已在多种自身免疫性疾病（包括银屑病）中发现了Th17/IL-17应答的激活，靶向该细胞因子的几种生物制剂已作为银屑病药物上市销售。Netakimab（Efleira；Biocad）是最近在抗IL-17A 单克隆抗体家族中新增加的一个成员，该药于去年在俄罗斯首次获批上市，用于治疗中重度斑块型银屑病。

IL-23作为IL-17的上游因子可有效抑制下游细胞因子，同时可以降低给药频率。Risankizumab（Skyrizi）是由勃林格殷格翰和艾伯维公司联合开发的一种靶向IL-23的人源化单克隆抗体，由艾伯维公司在美国和英国上市，用于治疗准备接受全身性治疗的成人中重度斑块状银屑病患者。Risankizumab已在日本上市，用于治疗银屑病关节炎和斑块状、脓疱性或红皮病性银屑病成年患者，这些患者通常对常规治疗应答不足。靶向IL-17/IL-23信号通路的药物的上市改变了银屑病治疗现状。

Duobrii是由Bausch Health（原名Valeant）开发的丙酸氯倍他索和他扎罗汀固定剂量复方制剂，于2019年在美国上市，用于成人斑块状银屑病的局部治疗。Duobrii是首款也是唯一一款外用乳液，含有丙酸氯倍他索（一种皮质类固醇）和他扎罗汀（一种维甲酸）的独特复方制剂。当两种药物分别单独用于治疗斑块状银屑病时，按照FDA标签，丙酸氯倍他索的持续使用时间不得超过2～4周；而他扎罗汀由于耐受性问题，应限制使用。相比之下，在安全性研究中，Duobrii已成功使用长达52周。

Tapinarof是一种天然来源的局部抗炎药，作为芳香烃受体（AhR）激动剂发挥作用。2019年5月，该药在中国获批，用于治疗成人中度稳定性寻常型银屑病。2019年7月，由冠昊生物技术股份有限公司子公司天济医药针对该适应症上市。

白塞病是一种罕见的、慢性易复发、特发性自身免疫性疾病，可导致全身小血管发炎，即血管炎。该病的症状因受累部位的不同而异，包括复发性口腔和/或生殖器溃疡、其他皮肤病变、葡萄膜炎和可能导致失明的眼部病变。白塞病的治疗通常基于经验，治疗目标是控制症状、抑制炎症进程和预防器官损伤。主要治疗手段包括各种抗炎和免疫抑制剂，但这些药物均无法有效控制所有症状。基于小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂apremilast在其他适应症中的抗炎活性，对该药在治疗白塞病患者的口腔溃疡方面的疗效进行了评价。Apremilast可通过抑制PDE4提高细胞（尤其是免疫细胞）中的环磷腺苷水平。这导致促炎细胞因子（肿瘤坏死因子a [TNF-α]、IL-23和干扰素γ [IFN-γ]）水平降低以及抗炎细胞因子（如IL-10）水平升高。去年，基于随机安慰剂对照的双盲RELIEF III期试验结果，apremilast（Otezla；Celgene）在美国获批上市，用于治疗白塞病患者的口腔溃疡。该产品的这一新适应症被认定为孤儿药。Apremilast于2014年上市，用于治疗银屑病和银屑病性关节炎。

几十年来，专家们始终对缺乏新型抗生素无法应对日益紧迫的多药耐药的威胁而深感担忧。因此，当去年全球有多个新型抗感染药物和复方制剂获得监管机构的批准时，人们认为发生了令人鼓舞的进展。

截短侧耳素类抗生素通过与细菌50S核糖体亚基的23S rRNA发生特异性相互作用而干扰细菌的蛋白质合成。这类抗生素具有独特的抗菌特性，并且与任何其他种类的抗生素没有交叉耐药性[19]。2019年8月，美国FDA批准将截短侧耳素类抗生素lefamulin(Xenleta; Nabriva Therapeutics)的口服和静脉制剂用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)。因此，lefamulin成为近20年来FDA批准的首个具有新作用机制的静脉注射和口服抗生素制剂。Lefamulin的静脉注射和口服制剂均已获得FDA的合格感染疾病产品(QIDP)和快速通道资格认定。lefamulin通过QIDP获得的优先审评于2019年9月上市。

2019年6月，FDA批准了默克公司的新型复方抗菌药物Recarbrio(亚胺培南/西司他丁钠/relebactam)，用于治疗替代疗法有限或无其他治疗选择的18岁以上成人患者，可治疗由易感革兰阴性菌如阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、好氧性克雷伯氏菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌引起的包括肾盂肾炎在内的复杂性尿路感染(cUTI)。Recarbrio也适用于治疗18岁以上、替代疗法有限或无其他治疗选择的患者，可治疗敏感的革兰阴性菌如粪拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、粪便拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、具核梭杆菌、产气克雷伯菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、狄氏副拟杆菌和铜绿假单胞菌引起的复杂性腹腔内感染。基于Recarbrio有限的临床安全性和疗效数据，这些适应症通过优先审评获批。为减少耐药菌的形成和维持Recarbrio及其它抗菌药物的有效性，Recarbrio应仅用于治疗或预防已证实或强烈疑似由敏感细菌引起的感染。2019年12月中旬，EMA的CHMP采纳了肯定意见，建议批准Recarbrio用于治疗选择有限的成人革兰阴性需氧菌感染。

2019年11月中旬，FDA批准了Shionogi公司的cefideroco(l Fetroja)，用于治疗选择有限或无其他治疗选择的18岁以上的成人患者，治疗大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌复合菌引起的cUTI，包括肾盂肾炎。Cefiderocol为头孢菌素类药物，可作为铁载体与细胞外游离铁结合而发挥作用。除了通过孔蛋白通道被动扩散外，cefiderocol还通过铁载体的铁摄取机制主动穿过细菌的细胞外膜进入细胞周质间隙。该药物通过与青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的生物合成而发挥杀菌作用。Cefiderocol被FDA认定为QIDP资格，从而获得快速通道认定和优先审评资格。值得注意的是，一项在碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的重症患者中开展的多国随机开放的试验(NCT02714595)发现，与现有最佳疗法相比，cefiderocol治疗患者的全因死亡率增加;因此，该药应仅限于治疗选择有限或无其他治疗选择的患者使用。Shionogi预计cefiderocol将在2020年初上市销售。

新型四环素类抗生素omadacycline(Nuzyra;Paratek)在2018年底获批后，已于2019年初在美国上市，适用于治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染以及由敏感微生物引起的成人CABP患者。Omadacycline在美国获得快速通道和QIDP认定资格，适用于治疗上述两种适应症。Paratek也已在欧盟提交omadacycline这些适应症的申请;但是，Paratek于2019年10月，继EMA要求在CABP患者中额外进行一项临床研究后，决定撤回这两项申请，以待后期获得同步审批。

喹诺酮类抗菌药lascufloxacin hydrochloride(Lasvic;Kyorin)已于去年获得日本MHLW批准，用于治疗呼吸道和耳鼻喉感染。该药物的适应症包括咽炎、口腔炎、扁桃腺炎、急性支气管炎、感染性肺炎、慢性呼吸道疾病继发感染、中耳感染和鼻窦炎，适用于治疗葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌(布兰汉氏菌属)、克雷伯菌、肠杆菌属、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、普氏菌属和肺炎支原体等敏感菌株引起的感染。

Dovato是HIV整合酶抑制剂多替拉韦和逆转录酶抑制剂拉米夫定的固定剂量复方制剂，去年在美国、欧盟和加拿大获批，用于治疗对其中任何一种药物均无已知耐药性且未经治疗的成人HIV-1感染者。该复方制剂由ViiV Healthcare研发，旨在简化抗HIV治疗方案，并于2019年4月首次在美国上市。

非洲锥虫病(俗称昏睡病)是由布氏冈比亚锥虫引起的寄生虫病，通过受感染的舌蝇叮咬传播给人类。因该寄生虫会侵入中枢神经，昏睡病患者如果得不到及时诊治通常会致命。2019年，抗锥虫药fexinidazole(Fexinidazole Winthrop)在刚果民主共和国(DRC)和欧盟(后者被批准用于欧盟以外地区)获批，成为这种被忽视的热带病的首款全口服治疗药物。2019年7月，WHO在成人和儿童的基本药物清单中增加了fexinidazole，用于治疗昏睡病的第一阶段(血液淋巴期)和第二阶段(神经期)。在受忽视疾病药物研发倡议(DNDi)的推动下，使用新的药物开发模式开发了Fexinidazole，该开发过程最终涉及15个政府、私人企业和民间社会团体合作伙伴，其中，赛诺菲是来自药企的主要合作伙伴。

Pretomanid是一种干扰细胞壁生物合成的小分子抑制剂，去年8月获得FDA批准，作为贝达喹啉和利奈唑胺口服联合治疗方案(BPaL方案)，用于治疗成人广泛耐药肺结核(XDR-TB)和治疗不耐受或无应答的多药耐药肺结核(MDR-TB)。Pretomanid于2019年10月，即获批后仅2个月，被添加至遏制结核病伙伴关系全球药物机构(GDF)药物目录中，从而使该药在全球150个国家和地区得以应用。Pathogenesis公司首先发现了pretomanid，随后授权给TB Drug Developmen(t TB Alliance)进行开发，并承诺以免除专利费的方式提供给结核病流行国家使用。2019年，TB Alliance公司签署了一项《许可和合作协议》，授权Mylan公司将pretomanid(作为BPaL方案的一部分)商业化，用于治疗XDR-TB和MDR-TB。Pretomanid已在美国获得孤儿药、快速通道和QIDP资格认定。

Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)与关节炎相关细胞因子(包括IL-6、IFN-γ、IL-12、IL-15和IL-23)的不同受体有关。因此，JAK抑制剂作为潜在的疾病缓解性抗风湿药物已得到广泛研究，并最终于2012年开发出同类首创药物托法替尼。去年上市了两种新型JAK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎:peficitinib hydrobromide(Smyraf;Astellas)在日本上市，upadacitinib tartrate(Rinvoq;AbbVie)在美国上市。

如上所述(见皮肤科用药章节)，IL-23/IL-17可调节获得性免疫以及促炎性反应和过敏反应，已被确定为强直性脊柱炎(AS)的重要炎症信号途径。2019年，抗IL-17A单抗ixekizumab( Taltz ;礼 来 )获 批 并 上 市 ，用 于 治 疗 成 人 活 动性 强 直 性 脊 柱 炎( 又 称 为 放 射 学 轴 向 脊 椎 关 节 炎 )。该 病 为ixekizumab单克隆抗体的新适应症，此前该单抗已上市用于治疗银屑病、斑块状银屑病和银屑病关节炎。

2 0 1 9 年 8 月 ，日 本 第 一 三 共 宣 布 ，F D A 已 批 准pexidartinib(Turalio)作为成人症状性腱鞘巨细胞瘤(TGCT，一组可累及大小关节的罕见非恶性肿瘤)的首款也是唯一一款治疗药物。研究人员已经确定TGCT中的少数细胞在染色体1和2的特定区域发生特定的染色体易位。携带这种染色体易位的细胞过度表达集落刺激因子1(CSF-1)[20]，因此会吸引表达CSF-1受体(CSF 1R)的其他细胞，例如巨噬细胞。这些其他的细胞构成TGCT的主体，并且最有可能引起与这些肿瘤相关的炎性改变。Pexidartinib是一种小分子CSF-1R抑制剂，由Plexxicon公司发现。Plexxicon于2011年被日本第一三共收购，但继续作为一个独立的部门运营。Pexidartinib适用于治疗病情严重或功能受限且不适合通过手术改善病情的TGCT患者。由于该药存在肝毒性风险，因此只能通过风险评估和缓解策略项目(Turalio REMS)获得，并且只能由具有资质的医务人员开具处方。由于TGCT为一种罕见病(在美国人群中的发病率为1.8/1,000,000)，pexidartinib已获得孤儿药和突破性疗法资格认定。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是一种极其罕见、进展迅猛且通常可能致死的过度炎症反应综合征，其中，IFN-γ的过量高表达被认为可驱动免疫系统过度激活，最终导致器官 衰 竭 。该病分为原发性( 家族性 )和继发性( 获得 性 )两 种类型。根据免疫缺陷基金会[21]报道，原发性HLH是一种罕见病，全球每年新生儿中的新发病率约为1/50,000。2018年年底，FDA批准了emapalumab(Gamifant)，这是一种能与IFN-γ结合并对后者的作用进行中和的单克隆抗体，是近25年来上市的首款HLH新型治疗药物。在该药物上市前，HLH的标准治疗包括类固醇、化疗和造血干细胞移植。Emapalumab由NovImmune公司发现并进行开发，由Sobi公司上市;该产品于2019年第一季度上市。Emapalumab在美国获得孤儿药资格以及突破性疗法和罕见儿科疾病资格认定，并获得了FDA的优先审评资格。

Asceniv(静脉注射用免疫球蛋白，human-slra)是ADMABiologics公司生产的血浆来源的多克隆静脉注射用免疫球蛋白。该产品于2019年4月获得FDA批准，用于治疗成人和青少年(12~17岁)原发性体液免疫缺陷(PI)或原发性免疫缺陷病。PI包括但不限于先天性无丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷病( CVID )、X-连锁无丙种球蛋白血症 、Wiskott-Aldrich综合征和重度联合免疫缺陷病(SCID)中的体液免疫缺陷。Asceniv在其生产工艺获得优化后，于2019年10月在美国首次上市。

去年夏季，Grifols公司的Xembify(皮下注射用免疫球蛋白，human-klhw)获得FDA批准，Xembify是一种皮下注射用免疫球蛋白，也适用于治疗PI，包括但不限于先天性无丙种球蛋白血症、CVID、X连锁无丙种球蛋白血症、Wiskott-Aldrich综合征和SCID。该产品适用于年满2岁的患者，于2019年12月中旬上市。

JAK抑制剂磷酸芦可替尼(Jakafi;Incyte)的新适应症于去年在美国获批并上市，用于成人及儿童(年满12岁)类固醇难治性急性移植物抗宿主病(GvHD)。该药通过优先审评获批是基于REACH1的数据，该研究是一项在类固醇难治性II-IV级急性GvHD患者中评价芦可替尼与皮质类固醇联合用药疗效的开放性、单臂、多中心研究(NCT02953678)。在入组REACH1的71例患者中，49例为类固醇单药难治性患者，12例患者既往接受过≥2种抗GvHD治疗，10例患者在其他方面不符合FDA有关类固醇难治性的定义。根据第28天的总缓解率(ORR)评价疗效，ORR定义为根据国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)标准判定的完全缓解(CR)、非常好的部分缓解或部分缓解。49例类固醇单药难治性患者在治疗第28天的ORR为57%，CR为31%。在所有71例受试者中，最常见的不良反应为感染(55%)和水肿(51%)，最常见的实验室指标异常为贫血(75%)、血小板减少(75%)和中性粒细胞减少(58%)。芦可替尼2011年被批准用于治疗骨髓纤维化以及2014年被批准用于真性红细胞增多症。该药物用于GvHD已被认定为孤儿药，获Medac公司的DNA烷化剂treosulfan(卵巢癌适应症早已上市)去年在欧盟获批用于治疗新适应症:与氟达拉滨联合使用，作为恶性和非恶性疾病成人患者以及恶性疾病儿童患者接受异体造血干细胞移植前的预处理药物。与其他预处理方案相比，含treosulfan的方案可在维持较高的预处理强度和抗白血病作用的同时减少毒副作用。该药物的新适应症采用Trecondi为商品名，于2019年第三季度在德国上市i。其在欧盟和美国的该适应症被认定为孤儿药。

2019年，WHO在收到CHMP的肯定性科学意见的4年后，宣布了一项具有里程碑意义的试点项目:在马拉维上市RTS，S/AS01E疟疾疫苗Mosquirix，以此为长达30年之久的疫苗研发工作划上了圆满的句号。马拉维是三个非洲国家中第一个向≤2岁的儿童提供疫苗接种的国家;此后不久，该疫苗也会相继在加纳和肯尼亚上市。该试点计划将招募约36万名儿童受试者。该计划旨在获得证据和经验，从而向WHO提供关于普及使用Mosquirix的政策建议[22]。该计划将关注儿童死亡率的降低情况以及疫苗的接种情况，包括父母是否按时带其孩子接受4次疫苗接种以及常规使用时疫苗的安全性。该试点计划由WHO负责协调，是一项涉及加纳、肯尼亚和马拉维三国卫生部以及包括PATH和疫苗研发者兼生产商葛兰素史克在内的一系列国内和国际合作伙伴的合作计划。葛兰素史克为此试点计划捐赠了高达1,000万剂疫苗。

去年的另一款新开发的药物也令人振奋:EC于2019年11月对默克公司的扎伊尔型埃博拉疫苗(Ervebo)授予有条件批准，这是首款在大型临床试验中进行评价后获得监管机构批准的埃博拉疫苗;1个月后，该疫苗也获得了FDA的有条件批准。在美国生物医学高级研究和发展管理局(BARDA)的资助下，加拿大国家微生物学实验室发现了该疫苗，并与NewLinkGenetics和默克公司通过政府与民间合作的形式进行研发。该疫苗已在最近两次西非地区(2013~2016年)和刚果民主共和国(2018~2019年)的埃博拉大爆发中经受了广泛的考验。Ervebo适用于在年满18岁的个体中诱导主动免疫，以预防扎伊尔型埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。该疫苗获批后，Merck即可在德国启动许可剂量的生产工作，预计从2020年第三季度开始生产。Merck还将与WHO、美国政府和Gav(i疫苗联盟)合作，确保持续供应疫苗，以在对刚果目前爆发的疫情开展的国际应对工作时提供支持。之前已批准的另外两款埃博拉疫苗基于I期和II期试验，但仅供应急接种使用。俄罗斯Gamaleya联邦流行病学和微生物学研究中心研发了GamEvac Combi，这是一款抗埃博拉热的联合载体疫苗，于2015年获批在俄罗斯联邦境内用于医疗实践。2017年，中国国家药品监督管理局批准了由中国人民解放军军事医学科学院生物医学工程研究所和天津康希诺生物股份公司联合研发的Ad5-EBOV疫苗。

2019年9月，Bavarian Nordic公司的MVA-BN天花疫苗(Jynneos)获得FDA的上市批准，用于确定在具有天花或猴痘感染高风险的年满18岁成人中进行天花和猴痘的预防。该公司获得了优先审评凭券和批准。虽然该疫苗自2013年以来已在欧盟上市用于预防天花，但猴痘在美国为新增适应症，可能为其带来了新的商机;Jynneos是全球首款猴痘疫苗。Jynneos正在供应给美国政府，供其纳入国家战略储备。

同样在9月，印度药物控制中心批准了一种由Zydus Cadila公司与WHO合作研发的两种单克隆抗体组成的鸡尾酒式新药Twinrab。该药获批与狂犬病疫苗联合使用，用于狂犬病病毒暴露后的预防，避免出现狂犬病病毒感染。

丹麦疫苗公司AJ Vaccines于2017年接管了Statens SerumInstitute的疫苗业务，并于去年在丹麦获得脊髓灰质炎灭活疫苗Picova(x IPV-AI-SSI)的上市批准。该疫苗由1型、2型和3型灭活脊髓灰质炎病毒组成，根据专有配方技术制成，允许使用较低剂量的活性物质;适用于≥6周龄婴儿的疫苗初种和婴儿、儿童、青少年和成人的疫苗再次接种。AJ Vaccines获得丹麦上市批准为通过WHO资格预审做了准备，使得其可在2020~2024年间向联合国机构最多提供1亿剂Picovax。虽然脊髓灰质炎在具备有效国家免疫接种计划的工业化国家已基本根除，但该疾病仍在3个国家(阿富汗、尼日利亚和巴基斯坦)流行;此外，还有13个国家被视为“爆发国家”，即那些本地脊髓灰质炎野生病毒已得到遏制但正在经历再次感染的国家，引起再次感染的两个途径为:通过从另一国家输入野生病毒或疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒，或疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒在本国出现和传播[23]。

2019年12月下旬，北京科兴生物公司宣布，中国NMPA已批准了该公司的水痘减毒活疫苗并签发了产品许可证，其适应症为预防1~12岁儿童出现水痘-带状疱疹病毒(水痘)感染。该疫苗是继2019年6月中国新版疫苗管理法获得通过后，中国政府批准的首款疫苗产品。中国在发生了一系列疫苗安全问题后实施了该法律，该法律要求对疫苗的生产、研究和分装进行更严格的管理[24]。

人乳头瘤病毒(HPV)是一种已知的致癌物，与几乎所有宫颈癌的发生有关;也是阴茎、阴道/外阴、肛门和口咽部位癌症的主要风险因素。HPV占全球恶性肿瘤总负荷的5%以上，其中近1/3的恶性肿瘤由感染性病原体所致。2006年，首款HPV疫苗(Merck公司的 Gardasil)上市，随后又有两种上市。许多国家在免疫接种计划中纳入HPV疫苗后，宫颈癌发病率和死亡率显著下降;但是，在发展中国家，如中国，HPV疫苗接种仍未得到普及应用，因为对于普通大众而言，进口疫苗过于昂贵[25]。因此，国内研发的针对HPV-16和HPV-18 L1衣壳蛋白的双价HPV病毒样颗粒(VLP)疫苗馨可宁(厦门万泰沧海生物技术有限公司开发)于12月31日在中国获批，这属于一项重大进展。该疫苗适用于女童和9~45岁的女性接种。2012年，在37个中国城市进行的筛查研究中发现，HPV的患病率为18.4%(南昌)~31.9%(海口)[26]。

15. Atypical hemolytic uremic syndrome. National Center

for Advancing Translational Sciences/Genetic and RareDisease Information Center, https://rarediseases.info. nih.gov/diseases/8702/atypical-hemolytic-uremic- syndrome.Accessed Dec 19, 2019.

16. Mahaffey, K.W., Jardine, M.J., Bompoint, S. et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal outcomes intype 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease inprimary and secondary cardiovascular prevention groups.Circulation 2019, 140(9): 739-50.

17. Lobo, R.A., Archer, D.F., Kagan, R. et al. A 17β-estradiol-progesterone oral capsule for vasomotor symptoms inpostmenopausal women: a randomized controlled trial.Obstet Gynecol 2018, 132(1): 161-70.